Чревна флора: получавайте повече енергия от по-малко храна

2024 Автор: Seth Attwood | [email protected]. Последно модифициран: 2023-12-16 15:58

При преглед на жена с оплаквания от упорита диария и остра коремна болка се установява остро възпаление на дебелото черво, причинено от Clostridia. Предвид резистентността на бактериите към антибиотици, на пациента е предложен експериментален, но ефективен метод на терапия - трансплантация на донорна микробиота (чревна микрофлора).

След въвеждането на 600 ml суспензия от донорски изпражнения в червата на пациента, рецидиви на заболяването вече не се наблюдават - микробиота на донора успешно измества патогена и заема неговите ниши. Въпреки това, година по-късно жената се оплаква на лекаря от бързото наддаване на тегло, докато през целия си живот преди трансплантацията е имала нормално и стабилно телесно тегло. От момента на процедурата увеличението е 15 кг, а общото телесно тегло достига 77 кг при ръст 155 см. Въпреки фитнеса и диетата, теглото на пациента скоро надхвърля 80 кг. Лекарят отбеляза, че като цяло здравият донор също е с наднормено тегло и допуска възможността за „замърсяване“на затлъстяването чрез микробиота. На пръв поглед подобно смело предположение има солидна доказателствена база. В тази статия ще говоря за ефекта на микробиотата върху храносмилането и защо нейното видово разнообразие намалява, а еднородността увеличава риска от затлъстяване.

глаголи.

Въведение

Вероятността за унаследяване на затлъстяване достига 80%, но индивидуалните различия в ядрения геном представляват по-малко от 2% от вариабилността в телесното тегло в популацията. Освен това ядреният геном се предава на детето почти по равно от всеки родител, но децата наследяват затлъстяването със значително по-висока честота от майките си. Това явление често се обяснява с влиянието върху метаболизма на митохондриите, които имат собствена ДНК и които липсват в главата на сперматозоида; следователно митохондриалният геном се наследява от ембриона само от майчината яйцеклетка. Резултатите от изследване на митохондриалния геном обаче обясняват още по-малко случаи на унаследяване на затлъстяване. По този начин, ако унаследяването на това заболяване е само частично медиирано от ядрения и митохондриалния геном, тогава може би затлъстяването се предава на децата главно чрез третия човешки геном - микробиома (набор от гени на микробиотата), който също се наследява от майката?

Наследяване и променливост на микробиома

Вътрематочното развитие е придружено от абсолютен стерилитет на плода, който за първи път получава микробиота, преодолявайки родовия канал при естествено раждане. Следователно, естествено родените бебета имат по-разнообразна микробиота от тези, извлечени чрез цезарово сечение. Освен това проучванията показват, че децата, родени с цезарово сечение, имат по-голям риск от затлъстяване. Независимо от това, съставът на микробиотата при тези деца постепенно се нормализира при условие на кърмене, което осигурява доминирането на бифидобактериите и лактобацилите, които потискат популациите на опортюнистични бактериоиди и клостридии. Естественото раждане и кърменето формират гръбнака на микробиотата, която обикновено продължава цял живот. По-нататъшното обогатяване на микробиотата с други видове бактерии зависи от начина на живот.

Така например посещението на детска градина е важен и независим фактор за увеличаване на видовото разнообразие на микробиотата. От друга страна, широкото използване на антибиотици и антисептици, както и строгите санитарни и хигиенни стандарти, намаляват обменния курс на микробиота между хората и нейното разнообразие (прочетете повече за ефекта на антибиотиците върху микробиотата и лошия дъх тук). По този начин можем да говорим за наследствеността и променливостта на микробиома.

Структура на микробиота

С възрастта броят на бактериалните клетки в червата постепенно достига 100 трилиона, което надвишава броя на собствените клетки на тялото при възрастен с 10 пъти. В същото време, поради малкия размер на бактериите, цялата микробиота тежи до 2 кг и се побира в дебелото черво.

Около 60% от съдържанието на ректума са микроорганизми, колониите на които растат върху влакната на растителната храна (целулоза), като ги използват като храна и скелет, като по този начин образуват бучка консистенция на изпражненията. Въпреки значителния брой бактерии, тяхното взаимодействие с човешкото тяло отдавна се разглежда от учените строго в рамките на коменсализма, при който микроорганизмът се възползва от връзката, а макроорганизмът не получава нито полза, нито вреда. Въпреки това, с развитието на методите за генотипиране, концепцията за микробиота се промени значително.

Установено е, че видовото разнообразие на микробиота достига 300-700 вида микроорганизми, а общият им геном се състои от 10 милиона гена, което е 300 пъти по-голямо от човешкия геном. Подобно сумиране на гените на микробиома и съпоставяне на техния брой с този при хората тук не е просто криминална дума. Много бактериални гени допълват функционално човешкия ядрен геном, а междувидовото взаимодействие на микроорганизмите е толкова близко, че някои видове буквално не могат да живеят един без друг. Последните открития в тази посока дадоха възможност да се говори за взаимоизгодната връзка между човека и микробиотата, а съвкупността от нейните гени се нарича микробиом или третият човешки геном. За илюстрация ще дам конкретен пример.

Физиология на микробиотата

С растителните храни консумираме фруктозни полимери (фруктани), които нямаме собствени ензими за разграждане до прости захари. Нетретираните фруктани не се усвояват, а натрупването им в червата причинява тежки нарушения, а в устната кухина се използват от кариозни бактерии за прикрепване към зъбния емайл. Помагат ни бифидобактерии и лактобацили, които имат ензимни гени за разделяне на фруктаните на лактат и ацетат. Тези метаболити създават по-киселинни условия, които намаляват пролиферацията на чувствителни към киселина и причиняващи диария опортюнистични бактерии. Освен това лактатът и ацетатът използват други видове благоприятна микрофлора като енергиен източник, които произвеждат бутират - основният източник на енергия за чревните епителни клетки и инхибитор на проникването на вътреклетъчни патогени в тях, а това съединение също намалява риска от развитие на улцерозен колит и рак на дебелото черво. И така, само няколко вида бактерии синтезират лечебно вещество от опасни за организма хранителни компоненти и, защитавайки своята ниша от конкуренти, като бонус за човек, потискат растежа на патогени в червата му! Сега си представете как десетки и стотици видове микроорганизми се комбинират в по-дълги и по-разклонени метаболитни вериги, които произвеждат незаменими аминокиселини, витамини и други метаболити, като по този начин модулират храносмилането, имунитета и дори нашето поведение, включително храната.

Микробиота и затлъстяване

Значителният ефект на микробиотата върху затлъстяването е демонстриран за първи път при напълно лишени от микроорганизми и отглеждани при стерилни условия. Обикновено стерилните мишки обикновено имат 42% по-малко мастна тъкан от сравними мишки с микрофлора. В същото време по-тънките стерилни мишки консумират 29% повече храна от по-пълноценните си събратя с микрофлора. Изследователите прехвърлиха микрофлора от нормални към стерилни мишки и наблюдаваха 57% увеличение на мастната тъкан в рамките на две седмици, въпреки 27% намаляване на приема на храна!

Авторите стигат до заключението, че микрофлората помага за извличане на повече енергия от по-малко храна. В същото време енергийната ефективност на храносмилането с микрофлора се увеличава толкова много, че полученият излишък от калории се съхранява в мастната тъкан.

Резултатите, получени в това изследване, се дължат на ниското разнообразие от гликозидази, независимо синтезирани от тялото на бозайниците - ензими за разцепване на връзките в сложни въглехидратни молекули като растителните влакна. За сравнение, ако в нашия геном има само 20 гена за синтеза на гликозидази, тогава бактериоидният вид сам синтезира 261 вида гликозидази, а целият микробиом съдържа 250 000 гена за синтеза на тези ензими. По този начин, при липса на микробиота, богатите на енергия фибри напускат тялото с изпражнения, като не отговарят на нуждите от калории, така че стерилните мишки ядат повече и тежат по-малко от своите събратя с нормална микрофлора. Резултатите от тези изследвания несъзнателно пораждат идеята за метод за лечение на затлъстяване чрез пълно унищожаване на микробиотата с антибиотици. Коеволюцията на човека и микробиота обаче е стигнала толкова далеч, че прилагането на тази идея е невъзможно, а и от клинична гледна точка е много опасно.

Първо, за разлика от мишките, ние не можем да си позволим да живеем в стерилни условия. Околната среда съдържа много патогенни микроорганизми, които с удоволствие ще заемат ниши, свободни от естествена микрофлора. Например, жена, чийто клиничен случай е даден в началото на статията, е получила инфекция с Clostridia непосредствено след лечение на бактериална вагиноза с високи дози антибиотици. Второ, вече споменах, че без микробиота ние не сме в състояние да разграждаме сами фруктаните, чието натрупване е изпълнено с тежки храносмилателни разстройства. И накрая, трето, използването на антибиотици на практика показва обратния ефект - затлъстяването се влошава, а по-разнообразната и богата на състав микробиота предпазва от затлъстяване.

Антибиотици и затлъстяване

От средата на миналия век антибиотиците се използват широко в селското стопанство за ускоряване на наддаването на тегло на добитъка. За целта препаратите се добавят непрекъснато към фуражите, в резултат на което 70% от произведените антибиотици се изразходват за животновъдство.

Положителният ефект на антибиотиците върху телесното тегло отдавна се приписва на предотвратяването на инфекции, тъй като здравото животно наддава по-бързо. Но по-късно се доказа, че тази зависимост се медиира от промени в състава на микробиотата. Подобен ефект на антибиотиците върху човешкото телесно тегло се счита за малко вероятен, тъй като антибиотичната терапия се използва за кратко време и спорадично. Междувременно преди 10 години в проучвания беше установено, че дори един курс на антибиотици води до намаляване на разнообразието на човешката микробиота в рамките на 4 години. Мета-анализ на проучвания върху близо 500 000 души от 2017 г. установи, че употребата на антибиотици в ранна детска възраст значително повишава риска от затлъстяване по-късно в живота, като дозата на антибиотиците корелира положително със затлъстяването. По този начин очакваното намаляване на телесното тегло в резултат на потискане на микробиотата не настъпва, а в бъдеще, напротив, се наблюдава развитие на затлъстяване. Предполага се, че антибиотиците, селективно унищожавайки чувствителните към тях представители на нормалната микрофлора, образуват един вид "микробиота на затлъстяването".

Концепцията за непрекъсната метаболитна верига и "микробиота на затлъстяването"

Пълната микробиота е непрекъсната метаболитна верига от реакции, която разгражда богатите на енергия фибри до бедни на енергия съединения. В този случай всеки междинен метаболит, който все още съдържа енергия, се асимилира от следващата бактерия в метаболитната верига, способна да синтезира ензими за разграждането си, усвоявайки своята част от енергията. Крайните метаболити на функционирането на непрекъснатата метаболитна верига са късоверижните мастни киселини, които се катаболизират основно от чревните клетки и не се сублимират в мастната тъкан, а някои от тях дори инхибират липогенезата и потискат апетита. Така една пълноценна микробиота почти напълно използва енергията на фибрите и предпазва гостоприемника от затлъстяване, дори ако злоупотребява с бързи въглехидрати.

За разлика от нормалната микрофлора, "микробиота на затлъстяването" е монотонна поради липсващите видове, родове или цели семейства бактерии, поради което не е в състояние да образува непрекъсната метаболитна верига. Тъй като различните видове фибри се разграждат от много представители на микробиотата, отсъствието на някои от тях не блокира началото на метаболитната верига и диетичните фибри се разграждат безопасно до междинни метаболити. От своя страна, отсъствието на бактериални видове, които специфично разграждат междинните метаболити, води до натрупване на последните в чревния лумен. За разлика от фибрите, междинните метаболити могат да се абсорбират от тялото, включително увеличаване на резервите на мастната тъкан. Така "микробиота на затлъстяването" съдържа един вид пролуки, през които енергията "влива" в човешкото тяло.

Предполагаемата "микробиота за затлъстяване" е подкрепена от експерименти за трансплантация на фекалии от хора с различно телосложение на стерилни мишки. За да се изключат други фактори, микробиотата за трансплантация е набрана от 8 близнаци, чиито двойки се различават по наличието и отсъствието на затлъстяване, а мишките, които са получили микробиота от хора с различна физика, са живели отделно. Микробиота, получена от затлъстели близнаци, има рядък видов състав в сравнение с по-разнообразната микробиота на близнаци с нормално тяло.

В резултат на експеримента мишките, получили "микробиота за затлъстяване", показаха значително увеличение на телесните мазнини още на 8-ия ден след трансплантацията. В същото време масата на мазнините при мишки, които са получили микробиота от близнаци с нормално телесно тегло, остава без значителни промени през целия експеримент.

Освен това авторите на това изследване решават да тестват заразността на затлъстяването. За целта мишките, получени в резултат на трансплантация на различна микробиота, бяха поставени в обща клетка след 5 дни. Контролът на телесното тегло и телесния състав на 10-ия ден от съжителството показа, че мишките, които са получили „микробиота за затлъстяване“, са натрупали по-малко мазнини от подобни мишки в първата част на експеримента (живеещи в изолация) и практически не се различават от съжителстващите мишки, които са получили микробиота от близнаци с нормално телосложение. Анализът на микробиомата показа увеличаване на разнообразието на микробиота при мишки, които първоначално получиха еднаква „микробиота за затлъстяване“. Важно е, че кльощавите мишки, които първоначално са получили разнообразна микробиота, не са се заразили със затлъстяване от съжителството си.

Анализът на метаболитите в червата показа, че след съжителство при мишки, които първоначално са получили "микробиота за затлъстяване", е имало намаляване на дизахаридите и увеличаване на късоверижните мастни киселини. Така беше установено, че разнообразната микробиота предпазва от развитие на затлъстяване, а трансплантацията или естественото прехвърляне на такава микробиота към затлъстели мишки води до нормализиране на телесното тегло.

Заключение

Трябва да се отбележи, че мишките са копрофаги, което значително улеснява естествения обмен на микробиота между съжителстващите. Резултатите от изследванията върху микробиотата и епидемиологията на затлъстяването при хората обаче могат да се обяснят и с обмена на микрофлора чрез социални взаимодействия. По-горе говорих за това как ходенето в детска градина увеличава разнообразието на микробиотата, но обменът на микрофлора може да се осъществи и чрез други социални връзки и потенциално да повлияе на риска от затлъстяване. Например, анализ на медицинските досиета на 1519 семейства на американски военнослужещи позволи да се установи, че индексът на телесна маса на членовете на семейството, след като са били назначени на ново място в рамките на 24 месеца, се е променил в съответствие с показателите на населението на областта. Авторите на това и 45 други подобни проучвания предполагат, че разликите в нашата физика от тази на непосредствената среда могат да увеличат психологическия дискомфорт, а това от своя страна се отразява на хранителното поведение и физическата активност. Опитите да се докаже тази причинно-следствена връзка обаче досега са били неуспешни. Междувременно обменът на микробиота през околната среда и директните контакти могат да обяснят това явление.

В този контекст житейският ми опит също може да бъде интересен. Аз самият все още съм нахален и поговорката "не за коне да се храни" е за мен! И откакто срещнах жена ми, тя започна да отслабва от година на година. Вярно, тя никога не е имала затлъстяване, но от началото на връзката ни отслабна осезаемо. Още като студентка се шегуваше, че съм я заразил с моите глисти, но веднага след като се заех с работа в лабораторията, проверих всичко и не открих нищо подобно. Тогава за първи път предположих, че въпросът може да е в особеностите на моята микробиота, която жена ми постепенно възприе. За съжаление е невъзможно да се изследват тези характеристики в нашата лаборатория, затова изпратих проба от моя „вътрешен свят“в Atlas за анализ. За резултатите от анализа ще пиша в следващата статия, в която ще говоря подробно за методите за коригиране на микробиотата с цел намаляване на телесното тегло (upd: разказ за резултатите).